(Adamsen, et al 2011) 自閉症とSERT変異

Autism

自閉症発症のメカニズムは、次第に明らかにされつつある。もちろんすべての自閉症がSLC6A4遺伝子の変異で発症しているわけではないと思うが、このような研究が近い将来に自閉症の早期発見や根本的な治療に結びつくことを切に願っている。

http://www.sciencedirect.com/science/page/jcover/10967192_01030002_cov150h.gifMol Genet Metab. 2011 Mar;102(3):368-73. Epub 2010 Nov 29.

Autism associated with low 5-hydroxyindolacetic acid in CSF and the heterozygous SLC6A4 gene Gly56Ala plus 5-HTTLPR L/L promoter variants.

Adamsen D, Meili D, Blau N, Thöny B, Ramaekers V.
Division of Chemistry and Biochemistry, Department of Pediatrics, University of Zürich, Switzerland.

Abstract
The known Gly56Ala mutation in the serotonin transporter SERT (or 5-HTT), encoded by the SLC6A4 gene, causes increased serotonin reuptake and has been associated with autism and rigid-compulsive behavior. We report a patient with macrocephaly from birth, followed by hypotonia, developmental delay, ataxia and a diagnosis of atypical autism (PDD-NOS) in retrospect at the age of 4½years. Low levels of the serotonin end-metabolite 5-hydroxyindolacetic acid (5HIAA) in CSF were detected, and SLC6A4 gene analysis revealed the heterozygous Gly56Ala alteration and the homozygous 5-HTTLPR L/L promoter variant. These changes are reported to be responsible for elevated SERT activity and expression, suggesting that these alterations were responsible in our patient for low serotonin turnover in the central nervous system (CNS). Daily treatment with 5-hydroxytryptophan (and carbidopa) led to clinical improvement and normalization of 5HIAA, implying that brain serotonin turnover normalized. We speculate that the mutated 56Ala SERT transporter with elevated expression and basal activity for serotonin re-uptake is accompanied with serotonin accumulation within pre-synaptic axons and their vesicles in the CNS, resulting in a steady-state of lowered serotonin turnover and degradation by monoamine-oxidase (MAO) enzymes in pre-synaptic or neighboring cells.
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PMID: 21183371 [PubMed - in process]
Autism associated with low 5-hydroxyindolacetic acid in CSF and the heterozygous SLC6A4 gene Gly56Ala plus 5-HTTLPR L/L promoter variants. - PubMed - NCBI

脳脊髄液中の5-ヒドロキシインドール酢酸低下やヘテロ結合性SLC6A4遺伝子のGly56Ala plus 5-HTTLPR L/Lバリアントに関連する自閉症

セロトニントランスポータSERTの既知のGly56Ala変異は、SLC6A4遺伝子によりコード化されており、セロトニン再取り込みの増加を引き起こし、自閉症や強固な強迫性行動に関連している。出生時よりの大頭症があり、筋緊張低下、発達遅滞、運動失調、そして回顧的に4.5歳時に非定型性自閉症(PDD-NOS)と診断された症例を報告する。セロトニン最終代謝物である5-ヒドロキシインドール酢酸(5HIAA)の、脳脊髄液中での低下が認められた。SLC6A4遺伝子の分析で、ヘテロ結合性Gly56Ala変化とホモ結合性5-HTTLPR L/Lプロモーター変異が明らかとなった。これらの変化はSERT活性上昇や発現の原因として報告されており、この患者での中枢神経系(CNS)におけるセロトニン代謝回転の低下の原因と示唆された。5-ヒドロキシトリプトファン(とcarbidopa)の連日投与により、臨床的改善と5HIAAの正常化がもたらされた。これは，脳のセロトニン代謝回転が正常化したことを示している。変異56AIa SERTトランスポータの発現とセロトニン再取り込みの基礎活動性の上昇による、シナプス前あるいは近傍の細胞のセロトニン代謝回転低下の定常状態とモノアミンオキシダーゼ(MAO)酵素による分解の結果、シナプス前アクソンのセロトニンと中枢神経系の小胞が蓄積すると推測した。